C’è una nuova speranza contro l’epatite B: si chiama editing epigenetico

Modificare le etichette chimiche attaccate al DNA senza però alterare la sua sequenza originale: è questo, in sintesi, l’obiettivo dell’editing epigenetico, un’evoluzione della terapia genica che possiamo immaginare come una sorta di interruttore molecolare, capace di attivare o silenziare l’espressione di un gene senza modificare il genoma in modo permanente. Ora questa tecnica è stata impiegata per spegnere l’attività genica del virus dell’epatite B, che può rimanere latente nel nucleo delle cellule del fegato e che le terapie farmacologiche non riescono mai del tutto a inattivare. In studi preclinici, cioè non ancora su pazienti umani, l’editing epigenetico è stato usato per aggiungere gruppi chimici al genoma del virus dell’epatite B nelle cellule infettate, così da silenziare la sua attività genica e impedirgli di produrre nuove proteine virali. In sostanza è stata spenta l’espressione dei geni virali, senza però tagliare la doppia elica del DNA come si fa con le forbici molecolari CRISPR/Cas9, il metodo di editing del genoma premiato con il Nobel per la Chimica nel 2020 che, in alcuni casi, può dar luogo a riorganizzazioni non corrette dei cromosomi. La terapia ha dato risultati promettenti in modelli animali, portando a una repressione profonda delle proteine (antigeni) che indicano l’attività del virus dell’epatite B per oltre sei mesi. I risultati del lavoro, condotto dall’azienda di biotecnologie nChroma Bio di Boston, dall’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) e dall’Istituto Nazionale Genetica Molecolare «Romeo ed Enrica Invernizzi» di Milano, sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Nature Biomedical Engineering.

Il serbatoio permanente dell’epatite B

L’epatite B è un’infezione che colpisce il fegato. È causata dal virus HBV, che si trasmette attraverso sangue o altri fluidi corporei infetti (quindi anche per via sessuale) e contro il quale è disponibile un vaccino ampiamente efficace. Nel 5-10 % dei pazienti adulti con epatite B, la malattia cronicizza, con possibili effetti molto seri, come insufficienza epatica (la perdita di funzionalità del fegato), cirrosi (la progressiva cicatrizzazione del fegato) o tumore del fegato. L’OMS stima che nel mondo, 240 milioni di persone convivano con una forma cronica di epatite B. Le attuali terapie farmacologiche riescono a sopprimere l’attività del virus dell’epatite B ma non ad eliminarlo: i pazienti con forme croniche sono quindi costretti ad assumere antivirali a vita. Il patogeno è infatti in grado di integrarsi nel genoma dell’ospite e ingannare il sistema immunitario così da non farsi attaccare. Uno dei modi in cui ci riesce è producendo mini-cromosomi liberi che si posizionano nel nucleo delle cellule e funzionano da archivi genomici del virus, aiutandolo a replicarsi di nuovo quando si interrompono i farmaci antivirali. Altri pezzetti del virus dell’epatite B integrati nel DNA delle cellule generano inoltre proteine che alterano la risposta delle cellule immunitarie al patogeno; questa forma di integrazione provoca nelle cellule epatiche cambiamenti molecolari che possono causare il cancro.

Disattivare tutto!

Gli scienziati hanno usato un editor genetico chiamato CRMA-1001, capace di disattivare entrambe le forme persistenti del virus – sia i suoi serbatoi permanenti sia le sue integrazioni nel DNA. La terapia contiene un enzima usato anche nella tecnica CRISPR, il Cas9, privato, però, della sua capacità di «taglio»; e anche filamenti di RNA che guidano l’enzima verso i suoi obiettivi specifici sul DNA virale. L’editor è stato somministrato con un trattamento monodose, all’interno di nanoparticelle lipidiche, prima in cellule di fegato umane, quindi in topi e macachi con epatite B. Nei topi, una singola iniezione della terapia ha ridotto sia i livelli di DNA virale, sia le proteine che indicano l’attività del virus dell’epatite B: in 25 roditori su 60, entrambi i valori sono risultati non rilevabili per oltre sei mesi. Nei macachi è stata indagata la sicurezza di dosi crescenti del medicinale, con effetti avversi minimi e temporanei.

Non più farmaci a vita?

L’obiettivo a lungo termine è disporre di un silenziatore genico che spegna l’effetto del virus dell’epatite sulle cellule con una singola somministrazione, ottenendo una cura funzionale duratura dell’infezione e liberando i pazienti dalla necessità di assumere antivirali a vita. I risultati hanno dato «luce verde» all’avanzamento della sperimentazione in pazienti umani: i test dovrebbero iniziare a gennaio a Hong Kong e in Nuova Zelanda. Bisognerà però capire se la terapia sia in grado di eradicare del tutto l’infezione virale dalle cellule e quanto a lungo, e se davvero non vi siano effetti indesiderati, anche invisibili: l’equivalente delle mutazioni off-target della tradizionale CRISPR, ma a livello di espressione genica. E per questo, occorrerà monitorare i partecipanti degli studi molto a lungo.

Elisabetta Intini