Due nuovi studi appena pubblicati su Nature forniscono la panoramica più dettagliata mai ottenuta finora sulla diversità genetica umana. Decodificando le differenze nella sequenza del DNA tra individui nelle regioni più difficili da sequenziare, le due ricerche permetteranno di capire perché certe malattie colpiscano determinate popolazioni più di altre. Nel 2001 il Progetto Genoma Umano (Human Genome Project), una delle più importanti iniziative scientifiche internazionali dei tempi moderni, riuscì nella straordinaria impresa di leggere e sequenziare i circa 3 miliardi di lettere che compongono il nostro DNA, producendo una sequenza genomica che rappresentava oltre il 90% del genoma umano: il massimo che le tecnologie di sequenziamento del DNA consentissero all’epoca. Le lacune rimaste furono colmate nel 2022, quando il consorzio internazionale Telomere-to-Telomere (T2T) annunciò di aver prodotto la prima sequenza veramente completa del genoma umano. Tuttavia, per capire realmente che cosa ci differenzi dagli altri individui e rappresentare la ricchezza genetica umana, cioè i molti modi possibili per i nostri geni di svolgere lo stesso compito, serviva un campione più rappresentativo e inclusivo della genetica della nostra specie. Con questo intento, nel 2023 fu pubblicata una bozza di pangenoma, costruita a partire dal DNA di 47 individui di diversa origine. Negli ultimi 5 anni i progressi nelle tecnologie di sequenziamento hanno permesso di decodificare tratti di DNA molto più lunghi e di mappare le cosiddette variazioni strutturali, segmenti lunghi, complessi e altamente ripetitivi di milioni di lettere (nucleotidi) del DNA che possono presentarsi cancellati, invertiti, ripetuti o aggiunti. Questi diversi modi che il DNA ha di riorganizzarsi sono comuni e influenzano il funzionamento dei geni. Hanno quindi un ruolo importante nella genesi di comuni malattie, come il cancro, ma anche di condizioni più rare, come alcune malattie neurodegenerative; guidano processi biologici comuni, come quelli immunitari o digestivi, e hanno prodotto cambiamenti significativi nel corso dell’evoluzione umana. Nel primo studio, il Laboratorio europeo di biologia molecolare (EMBL) di Heidelberg, in Germania, ha collaborato con l’Istituto di Patologia Molecolare (IMP) di Vienna, in Austria per analizzare 1.019 genomi tratti dal dataset del 1000 Genomes Project, rappresentanti 26 popolazioni di cinque continenti. I ricercatori hanno usato le metodologie di sequenziamento genetico di lunghe porzioni di DNA per catalogare le variazioni strutturali nei genomi di questi individui, raddoppiando la quantità nota di variazione strutturale già individuata nel pangenoma umano. Gli autori lo definiscono un passo importante «per ridurre l’errore di fondo che ha a lungo favorito i genomi di discendenza europea e apre la strada a terapie e test che funzionano altrettanto bene per le persone di tutto il mondo». Il secondo studio, condotto dagli scienziati dell’EMBL insieme ai ricercatori di diversi importanti istituti statunitensi, ha usato un campione più piccolo, di soli 65 individui di varia origine, ma con una potenza di sequenziamento molto maggiore, per risolvere e districare 1.852 varianti strutturali complesse precedentemente inaffrontabili e dunque nascoste. Quelli che un tempo erano considerati «punti ciechi» della genetica sono stati ora trasformati in fonti preziose di informazioni. Gli scienziati hanno infatti condiviso in open source la loro struttura affinché sia consultabile da qualunque ricercatore, come da chi si occupa di malattie genetiche rare. Per esempio sono state completamente risolte le varianti in un gruppo di geni, noto come complesso maggiore di istocompatibilità, associato al sistema immunitario e collegato a cancro, malattie autoimmuni e a un centinaio di altre patologie. Ma sono state anche interamente mappati regioni genetiche bersaglio di terapie salvavita contro l’atrofia muscolare spinale, una malattia genetica che colpisce le cellule che controllano i movimenti muscolari, ed elementi mobili che possono saltare lungo il DNA e modificare il comportamento dei geni (trasposoni). Lo studio ha inoltre contribuito a una migliore conoscenza dei centromeri, sezioni del DNA molto difficili da studiare, dove i due filamenti di un cromosoma si attaccano l’uno all’altro, formando la nota forma a X: varianti in queste regioni sono collegate a malattie immunitarie e cancro.
Elisabetta Intini
