Rispetto alle altre grandi scimmie, l’uomo ha un rischio molto più elevato di sviluppare il cancro nel corso della vita. Basti pensare che su 971 primati non umani deceduti allo Zoo di Philadelphia tra il 1901 e il 1932, soltanto 8 avevano un tumore. Questo è dovuto a una combinazione di stile di vita e maggiore durata della vita. Tuttavia, anche alcune mutazioni genetiche che si sono verificate durante l’evoluzione umana potrebbero aver aumentato la suscettibilità al cancro. A far luce sulle ragioni evolutive di questo punto debole dell’Homo sapiens, un nuovo studio condotto dall’UC Davis Comprehensive Cancer Center (in California). Secondo quanto scoperto dai ricercatori una piccola modifica genetica che ha contribuito a rendere più grande il cervello degli esseri umani potrebbe averci resi contemporaneamente più vulnerabili al cancro rispetto agli scimpanzé e di altri primati non umani. «Lo studio – hanno sottolineato i ricercatori – evidenzia come la comprensione della nostra storia evolutiva potrebbe aprire la strada a nuovi approcci per la cura di malattie che colpiscono in modo sproporzionato gli esseri umani moderni». I dettagli della ricerca sono stati pubblicati su Nature Communications. Il cervello umano è circa tre volte più grande di quello degli scimpanzé, e richiede durante il suo sviluppo un’attenta regolazione della morte cellulare (o apoptosi), un processo naturale e controllato che porta alla distruzione di cellule danneggiate o non necessarie all’interno dell’organismo. Detto questo, i ricercatori hanno scoperto che la stessa mutazione genetica che aveva apportato vantaggi durante lo sviluppo neurale, riducendo la morte cellulare prematura nel tessuto cerebrale, renda le cellule umane che combattono il cancro meno efficaci contro i tumori solidi rispetto a quelle degli scimpanzé e di altri primati non umani. Questo rappresenta un classico compromesso evolutivo in cui i cambiamenti genetici benefici per un tratto comportano costi nascosti altrove. «Modelli simili – sottolineano i ricercatori – sono stati osservati con altri geni correlati al cancro, come p53 e BRCA2, dove variazioni che offrono vantaggi in alcuni contesti aumentano la suscettibilità alla malattia in altri. Più precisamente, gli scienziati hanno scoperto che questa mutazione genetica di cui gli esseri umani sono portatori rende la proteina immunitaria Fas Ligan vulnerabile all’inibizione da parte della plasmina, un enzima che i tumori utilizzano per diffondersi in tutto il corpo. «La mutazione evolutiva in FasL potrebbe aver contribuito alle maggiori dimensioni del cervello negli esseri umani – ha affermato Jogender Tushir-Singh, autore senior dello studio e professore associato presso il Dipartimento di Microbiologia Medica e Immunologia -. Ma nel contesto del cancro, si è trattato di un compromesso sfavorevole, perché la mutazione consente ad alcuni tumori di disarmare parti del nostro sistema immunitario». Secondo i ricercatori, questo cambiamento genetico ha contribuito allo sviluppo neurale durante l’evoluzione umana, ma ha avuto un costo inaspettato: una maggiore vulnerabilità al cancro negli esseri umani moderni. Negli esseri umani, la proteina Fas (che svolge un ruolo cruciale nella regolazione del sistema immunitario e nell’innesco della morte cellulare programmata delle cellule tumorali) presenta una debolezza strutturale che i tumori aggressivi possono sfruttare. In tumori come il carcinoma mammario triplo negativo, il carcinoma del colon e il carcinoma ovarico, livelli elevati dell’enzima plasmina possono neutralizzare efficacemente la proteina Fas umano prima che distrugga le cellule tumorali. Questo meccanismo contribuisce a spiegare perché alcune immunoterapie siano efficaci contro i tumori del sangue, ma spesso non siano efficaci contro i tumori solidi. Secondo i ricercatori, combinando le attuali immunoterapie con inibitori della plasmina o anticorpi appositamente progettati per proteggere la proteina FasL, si potrebbe potenziare la risposta immunitaria contro i tumori solidi. E in effetti i test condotti su cellule tumorali ovariche derivate da pazienti hanno confermato che i tumori con elevata attività plasminica erano significativamente meno sensibili alla proteina FasL umano rispetto alle versioni di primati. Bloccando l’attività plasminica, i ricercatori sono riusciti a ripristinare l’efficacia delle cellule immunitarie che uccidono quelle cancerose, facendo regredire il tumore. «Gli esseri umani hanno un tasso di cancro significativamente più alto rispetto agli scimpanzé e ad altri primati – ha osservato Tushir-Singh -. C’è molto che non sappiamo e che possiamo ancora imparare dai primati e applicare per migliorare le immunoterapie contro il cancro nell’uomo». Il team di ricerca ha anche dimostrato che anticorpi mirati a specifiche regioni della proteina FasL possono proteggerla dalla degradazione della plasmina senza interferire con la sua funzione antitumorale. Negli studi sui topi, questi anticorpi protettivi hanno ripristinato con successo l’efficacia delle cellule immunitarie contro i tumori ricchi di plasmina. Questi risultati suggeriscono che la misurazione dei livelli di plasmina nei tumori potrebbe aiutare a prevedere quali pazienti potrebbero trarre beneficio da terapie combinate mirate sia ai checkpoint immunitari (regolatori di processi chiave del sistema immunitario) sia al sistema della plasmina. «Si tratta di un passo importante verso la personalizzazione e il miglioramento dell’immunoterapia per i tumori plasmina-positivi che sono stati difficili da trattare», ha concluso Tushir-Singh.
Barbara Fiorillo
