Modificare le etichette chimiche attaccate al DNA senza per\u00f2 alterare la sua sequenza originale: \u00e8 questo, in sintesi, l’obiettivo dell’editing epigenetico, un’evoluzione della terapia genica che possiamo immaginare come una sorta di interruttore molecolare, capace di attivare o silenziare l’espressione di un gene senza modificare il genoma in modo permanente. Ora questa tecnica \u00e8 stata impiegata per spegnere l’attivit\u00e0 genica del virus dell’epatite B, che pu\u00f2 rimanere latente nel nucleo delle cellule del fegato e che le terapie farmacologiche non riescono mai del tutto a inattivare. In studi preclinici, cio\u00e8 non ancora su pazienti umani, l’editing epigenetico \u00e8 stato usato per aggiungere gruppi chimici al genoma del virus dell’epatite B nelle cellule infettate, cos\u00ec da silenziare la sua attivit\u00e0 genica e impedirgli di produrre nuove proteine virali. In sostanza \u00e8 stata spenta l’espressione dei geni virali, senza per\u00f2 tagliare la doppia elica del DNA come si fa con le forbici molecolari CRISPR\/Cas9, il metodo di editing del genoma premiato con il Nobel per la Chimica nel 2020 che, in alcuni casi, pu\u00f2 dar luogo a riorganizzazioni non corrette dei cromosomi. La terapia ha dato risultati promettenti in modelli animali, portando a una repressione profonda delle proteine (antigeni) che indicano l’attivit\u00e0 del virus dell’epatite B per oltre sei mesi. I risultati del lavoro, condotto dall’azienda di biotecnologie nChroma Bio di Boston, dall’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) e dall’Istituto Nazionale Genetica Molecolare \u00abRomeo ed Enrica Invernizzi\u00bb di Milano, sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Nature Biomedical Engineering.<\/p>\n\n\n\n
Il serbatoio permanente dell’epatite B<\/p>\n\n\n\n
L’epatite B \u00e8 un’infezione che colpisce il fegato. \u00c8 causata dal virus HBV, che si trasmette attraverso sangue o altri fluidi corporei infetti (quindi anche per via sessuale) e contro il quale \u00e8 disponibile un vaccino ampiamente efficace. Nel 5-10 % dei pazienti adulti con epatite B, la malattia cronicizza, con possibili effetti molto seri, come insufficienza epatica (la perdita di funzionalit\u00e0 del fegato), cirrosi (la progressiva cicatrizzazione del fegato) o tumore del fegato. L’OMS stima che nel mondo, 240 milioni di persone convivano con una forma cronica di epatite B. Le attuali terapie farmacologiche riescono a sopprimere l’attivit\u00e0 del virus dell’epatite B ma non ad eliminarlo: i pazienti con forme croniche sono quindi costretti ad assumere antivirali a vita. Il patogeno \u00e8 infatti in grado di integrarsi nel genoma dell’ospite e ingannare il sistema immunitario cos\u00ec da non farsi attaccare. Uno dei modi in cui ci riesce \u00e8 producendo mini-cromosomi liberi che si posizionano nel nucleo delle cellule e funzionano da archivi genomici del virus, aiutandolo a replicarsi di nuovo quando si interrompono i farmaci antivirali. Altri pezzetti del virus dell’epatite B integrati nel DNA delle cellule generano inoltre proteine che alterano la risposta delle cellule immunitarie al patogeno; questa forma di integrazione provoca nelle cellule epatiche cambiamenti molecolari che possono causare il cancro.<\/p>\n\n\n\n
Disattivare tutto!<\/p>\n\n\n\n
Gli scienziati hanno usato un editor genetico chiamato CRMA-1001, capace di disattivare entrambe le forme persistenti del virus – sia i suoi serbatoi permanenti sia le sue integrazioni nel DNA. La terapia contiene un enzima usato anche nella tecnica CRISPR, il Cas9, privato, per\u00f2, della sua capacit\u00e0 di \u00abtaglio\u00bb; e anche filamenti di RNA che guidano l’enzima verso i suoi obiettivi specifici sul DNA virale. L’editor \u00e8 stato somministrato con un trattamento monodose, all’interno di nanoparticelle lipidiche, prima in cellule di fegato umane, quindi in topi e macachi con epatite B. Nei topi, una singola iniezione della terapia ha ridotto sia i livelli di DNA virale, sia le proteine che indicano l’attivit\u00e0 del virus dell’epatite B: in 25 roditori su 60, entrambi i valori sono risultati non rilevabili per oltre sei mesi. Nei macachi \u00e8 stata indagata la sicurezza di dosi crescenti del medicinale, con effetti avversi minimi e temporanei.<\/p>\n\n\n\n
Non pi\u00f9 farmaci a vita?<\/p>\n\n\n\n
L’obiettivo a lungo termine \u00e8 disporre di un silenziatore genico che spegna l’effetto del virus dell’epatite sulle cellule con una singola somministrazione, ottenendo una cura funzionale duratura dell’infezione e liberando i pazienti dalla necessit\u00e0 di assumere antivirali a vita. I risultati hanno dato \u00abluce verde\u00bb all’avanzamento della sperimentazione in pazienti umani: i test dovrebbero iniziare a gennaio a Hong Kong e in Nuova Zelanda. Bisogner\u00e0 per\u00f2 capire se la terapia sia in grado di eradicare del tutto l’infezione virale dalle cellule e quanto a lungo, e se davvero non vi siano effetti indesiderati, anche invisibili: l’equivalente delle mutazioni off-target della tradizionale CRISPR, ma a livello di espressione genica. E per questo, occorrer\u00e0 monitorare i partecipanti degli studi molto a lungo.<\/p>\n\n\n\n
Elisabetta Intini<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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